Saio klinikoetan, pazienteak bi taldetan banatzen dira; kontrol-taldea eta tratamendu-taldea. Tratamendu-taldekoek ikertu nahi den farmakoa edo interbentzioa jasotzen dute, eta kontrol-taldekoek, aldiz, ohiko tratamendua edo plazebo tratamendua. Gehienetan, saio klinikoetan konparatzen diren bi taldeek antzeko ezaugarriak izaten dituzte, eta ikertu nahi den horretan bakarrik bereiziko dira. Adibidez, farmako baten eraginkortasuna egiaztatzea helburu duen saio kliniko batean, bi taldeetako pazienteen adina, sexua, egoera medikua eta bestelako ezaugarriak berdinak izango dira eta bakarrik bereiziko dira farmakoa hartzean ala ez hartzean. Era horretan, tratamenduen onurak bi lagin homogeneotan alderatuko ditugu.

Helburuak

Oro har, saio klinikoek hiru helburu izaten dituzte:

• Medikamentu berriak merkaturatzea. Horretarako, farmakoek fase desberdinak gainditu behar dituzte.

• Zentzuzko erabakiak hartzeko oinarria izatea. Osasun-arloko profesionalak, erabaki terapeutikoak hartzeko, ebidentzia zientifikoetan oinarritzen dira. Ebidentzia horiek saio klinikoak izaten dira gehienetan. Izan ere, ebidentzian oinarritutako medikuntzak, kasu kliniko batetik abiatuta, hau suposatzen du: kasuari buruzko ebidentzia zientifikoak aurkitzea (saio klinikoen bidez, esaterako), horiek kritikoki ebaluatzea eta ebidentziak kasura aplikatzea (ikus 1. Irudia).

• Tratamenduen eraginkortasunaren eta segurtasunaren inguruko datu berriak biltzea.

1. Irudia. Ebidentzietan oinarritutako medikuntzaren pausuak

Saio kliniko motak eta faseak

Saio kliniko baten helburua pragmatikoa edo argitzailea izan daiteke. Bien arteko desberdintasunak eragina du saio klinikoaren diseinuan eta interpretazioan (Valve, 2003; Winter eta Colditz, 2014).

• Saio kliniko argitzaileak: Eraginkortasuna egiaztatzera bideratuta dauden saioak dira. Eraginkortasuna farmako batek egoera ideal eta kontrolatu batean eragiten duen onura-mailari deritzo. Aukeratutako pazienteetan egiten da, hau da, irizpide zehatz batzuk betetzen dituzten pazienteetan. Helburu hori duten saio klinikoek ez dute balio medikamentuek egoera errealean duten portaera aurreikusteko, hau da, medikamentu baten onura maila populazio orokorrean egiaztatzeko (efektibitatea). Saio kliniko argitzaileetan, farmako batek eragin onuragarria izateak ez du esan nahi egunerokotasunean eraginkorra izango denik, baina efektu edo erantzun negatiboa izateak egoera normalean eraginik edukiko ez duenaren adierazle bada.

• Saio kliniko pragmatikoak: Efektibitatea egiaztatzea dute helburu. Efektibitatea farmako batek egoera errealean eragiten duen onura-mailari deritzo. Saio kliniko pragmatikoetan argitzailetan baino paziente-kopuru handiagoa erabiltzen da, eta paziente horien aukeraketa ez dago saio argitzaileetan bezain mugatua. Hau da, saio kliniko pragmatikoetan lagina aukeratzeko erabilitako irizpideak ez dira argitzaileen kasuan bezain zorrotzak (Valve, 2003). Saio kliniko hauetan, zenbait gaixotasun, tratamendu-iraupen dituzten edota zenbait farmako hartzen dituzten pazienteak sartzen dira, eta, beraz, farmakoak egoera errealean duen eraginkortasuna egiaztatzen dute, hau da, normalean farmako hori erabiltzen den baldintzetan egiaztatuko da eraginkortasuna, eta ez kontrolatutako egoera batean, saio kliniko argitzaileen kasuan moduan.

Farmazia-industriak farmako berri bat merkaturatzeko, bide luzea jarraitu behar izaten du. Prozesu horrek 10-15 urte iraun dezake. Izan ere, farmako batek, onartua eta merkaturatua izateko, hainbat fase pasatu behar ditu: fase preklinikoa eta fase klinikoa (ikus 2. Irudia).

Fase preklinikoak laborategian eta animalietan egindako ikerketek hartzen ditu. Molekula berriak in vitro zein in vivo probatzen dira, eredu desberdinetan. Fase honetan, molekula berrien ezaugarri farmakozinetikoak, toxikotasuna, teratogenia zein kartzinogenia aztertzen dira.

Farmako berria aurkezten duten laborategiek farmakoari buruzko informe zabala egiteko betebeharra daukate. Bertan, aipaturiko fase preklinikoko datu guztiak eta fase klinikorako garapen-plana azaldu behar dira. Informazio hori “Medikamentuaren Espainiar Agentziari” aurkeztu behar diete. Horren oniritzia jaso ondoren hasiko da fase klinikoa. Une horretan, farmakoak “PEI” izeneko kalifikazioa jasoko du, hau da, ikerketa klinikoaren fasean dagoen produktua dela ziurtatzen duena.

Fase klinikoan, farmakoa lehenengo aldiz probatzen da gizakietan, eta hainbat fase bereiz daitezke (Gandia eta Garcia, 2001; Laporte, 2003):

• I fasea: Gizakietan egiten diren lehen ikerketak dira. Farmakoaren segurtasuna egiaztatzea eta administrazio-jarraibide egokienari buruzko informazioa jasotzea dute helburutzat. Gizabanako osasuntsuetan egiten da.

• II fasea: Farmakoaren eraginkortasunaren inguruko aurreneko informazioa biltzea eta dosi/erantzunaren arteko erlazioa aztertzea dute helburutzat, batez ere elkarrekintzak eta profil farmakozinetikoa. Gaixotasuna duten pertsonetan egiten den lehen proba da, hau da, pazienteetan egiten da. Pazienteen lagina txikia izaten da.

• III fasea: Aztergai den tratamendu esperimentalaren segurtasuna eta eraginkortasuna ebaluatzea da helburua, eta eskura dauden aukera terapeutikoekin alderatzea. Paziente-lagina handia izaten da.

• IV fasea: Farmakoaren komertzializazioaren ondoren egiten da. Farmakoak eguneroko erabilera klinikoan duen eraginkortasuna, segurtasuna eta indikazioz kanpoko erabilerarako baldintzak aztertzeko egiten dira. Hemen sartzen dira farmakozaintzaren ikerketak.

2. irudia. Farmako bat merkaturatua izateko jarraitu beharreko faseak

Protokoloa

Saio klinikoak egiteko, hurrengo pausoak jarraitu behar dira:

1. Helburuaren definizioa: helburu nagusia eta bigarren mailako helburuak.

2. Laginaren aukeraketa: adierazgarria izan behar du. Indibiduoak sartzeko eta kanpoan uzteko irizpideak finkatzen dira. Boluntarioak baldintzak betetzen dituen aztertu behar da, horretarako dauden irizpideak kontuan hartuta. Gainera, pazienteak “baimen formala” sinatu behar du saioan parte hartzeko.

3. Neurtuko diren aldagaiak erabakitzea: nagusiak eta bigarren mailakoak.

4. Lagin-tamaina mugatzea: horretarako formula matematikoak daude, aurreko behin-behineko datuetan oinarritutakoak.

5. Kontrola aukeratzea. Medikamentu baten eraginkortasuna benetan ezagutu edo egiaztatu nahi baldin badugu, plazebo edo kontrol batekin konparatu behar dugu estatistikoki. Horren arabera, bi saio kliniko mota bereiz daitezke:

   • Ez konparaziozko saioa.

   • Konparaziozkoa: saio kliniko kontrolatua deritzo. Zenbait aukera daude:

     • Plazeboa. Esan bezala, medikamentu berri baten eraginkortasuna egiaztatzeko, plazeboarekin konparatzea behar da, hau da, medikamentua plazeboa baino aktiboagoa dela baieztatu behar da. Hala ere, azpimarratu behar da plazeboak ere eragina duela eta mekanismoak aztertu direla.

     • Tratamentu aktibo ezaguna. Batzuetan, ezin izango da plazeboa erabili. Adibidez, minbiziaren aurkako kimioterapiko bat probatzeko, beste farmako batekin konparatu behar da. Kasu horretan, ziurtatuko da farmako aktibo hori bezain eraginkorra dela. “Helsinkiko txostena” da alderdi hauek arautzeko nazioarteko adituek darabilten jarraibidea.

     • Historikoa: datu-baseetatik ateratzen dira emaitzak. Merkeagoa da.

6. Ausazko esleipena eta taldeen konparaketa begiratzea. Horren arabera, saio klinikoak honelakoak izan daitezke:

   • Ez aleatorizatua: batzuetan ez dago beste aukerarik.

   • Ausazkotasun sinplea: ordenagailuak aukeratzen du zein taldetan sartu behar duen indibiduo bakoitzak.

   • Ausazkotasun gurutzatua: diseinuan zehazten da zein pisu eman behar zaion ezaugarri bakoitzari talde batean. Adibidez, aukeratu dezakegu talde batean emakume gehiago egotea. Ordenagailuak egiten du hautaketa hori.

7. Estaltze-mota aztertzea:

   • Irekia: ez dago estaltzeko prozedurarik. Partaideak badaki zein taldeetan sartzen den, hau da, plazeboa hartzen duen taldean dagoen ala farmakoa hartzen duen taldean dagoen.

   • Itsu sinplea: pazienteak ez daki zein taldetan dagoen.

   • Itsu bikoitza: ez pazienteak, ez medikuak dakite zein taldetan dagoen pazientea (Torpy et al., 2010).

   • Itsu hirukoitza: inork ez daki zein taldetan dagoen pazientea. Pazientea kodifikatuta dago eta kodea geroago zabaltzen da.

8. Emaitzen analisia eta interpretazioa egitea: “tratatze-asmoko analisia” egiten da estatistikoki saio klinikoaren hasieratik sartu diren paziente guztiak kontuan hartzen direnean , nahiz eta zenbait paziente azken fasera ez heldu. Horrela, emaitzak fidagarriagoak dira. Aldiz, azken fasera heltzen diren pazienteak soilik analizatzen direnean, “balizko kasuen analisia” dela esaten da.

Alborapenak

Ausazko erroreak (“aleatorioak”) aldakortasun biologikoarengatik sortzen diren aldeak edo bariazioak dira. Ezinezkoa da horrelakoak saihestea. Alborapenak, ordea, behin eta berriro agertzen diren erroreak dira, diseinuan bertan daudelako. Alborapenak diseinua ondo eginez saihestu daitezke, eta, horregatik, saio klinikoetan kontrolatu egin behar dira.

Alborapen-motak (Pineda eta Mendiguren, 2012):

• Hautaketa: pazienteen hautaketan dago errorea. Hautatu ditugun pazienteak eta helburuetan aztertu nahi ditugunak ez datoz bat.

• Esleipena: aukeraketa ez da ausazkoa eta, horregatik, taldeak ez dira bereizten hartzen duten medikamentuagatik soilik, bestelako ezaugarriren batengatik baizik (adib. emakumezkoen kopurua desberdina izatea).

• Ebaluazioa: neurketa gaizki egiten da. Adibidez, ebaluatzaileak badaki pazienteak zer hartzen duen edo pazienteak badaki zein taldetan dagoen eta, horregatik, faktore subjektibo horien eraginez, neurtzeko modua ez da bera izango. Hau saihesteko, saio itsuak erabiltzen dira.

• Analisia: erabili den prozedura analitikoa ez da zuzena diseinu horretan.

• Interpretazioa: lortu diren emaitzak ez dira interpretatzen ordura arte bildu diren ebidentziak kontuan harturik.

LEGERIA ETA OINARRI BIOETIKOAK: BAIMEN FORMALA

Medikamentuekin egiten diren saio klinikoen erregulazioa 223/2004, otsailaren 6ko Errege Dekretuak jasotzen du. Errege Dekretuak “Helsinkiko Deklarazioak” eta “Edinburgoko Hitzarmenak” islatutako printzipioak kontuan hartzen ditu. Horien oinarriak dira gizakietan egiten diren saioetan bermatu beharreko giza eskubideak, duintasuna eta datu pertsonalen babesa.

Dekretuak jasotzen duenez, Espainian egiten diren saio kliniko guztiek praktika kliniko egokiak bete behar dituzte (Gandia eta Garcia, 2001). Hau da, planifikazio-, erregistro-, gauzatze- eta komunikazio-jardueretan oinarrizko baldintza etikoak errespetatu behar dituzte, saio klinikoko partaideen eskubideak, segurtasuna eta ongizatea nahiz emaitzen fidagarritasuna bermatzeko. Abenduaren 13ko 15/1999 lege organikoak jasotzen ditu partaideen datuak eta intimitatea babesteko oinarriak.

Helsinkiko txostena hainbat aldiz moldatua izan da. Azkeneko eguneratzea Edinburgon izan zen 2000. urtean. Bertan esaten da, besteak beste, gizakiekin egindako edozein ikerketatan, partaide bakoitzak ondorengo informazioa jaso behar duela: saioaren helburuak, metodoak, espero diren onurak, arrisku potentzialak eta ikerketak sor ditzakeen eragozpenak (Laporte, 2003). Txostenean ere esaten da gizabanakoak saioan parte hartzeari uko egiteko askatasuna duela, eta baimen formala bertan behera uzteko eskubidea duela ere bai. Funtsean, Helsinkiko txostenak 4 oinarri bioetiko biltzen ditu (223/2004 Errege dekretua):

• Zuzentasun-printzipioa. Pertsona guztiak adeitasunez eta errespetuz tratatu behar dira, haien arteko diskriminaziorik gabe, eta babes handiagoa emanez behar duten pertsonei.

• Kalterik ez egitearen printzipioa. Nahiz eta pazienteak eskatu, praktika kaltegarriak ez egitera behartzen duen oinarri bioetikoa da. Kaltegarritzat hartzen da balio zientifikorik izango ez duen ikerketa aurrera eramatea, bai hipotesia desegokia delako bai metodologiaren diseinua okerra delako.

• Ongintza-printzipioa. Paziente guztiak kalteetatik babestuko dira, eta haien onura bermatuko. Kalte ez egiteak onurak handitzeko eta arriskuak gutxitzeko ahaleginak egitea dakar berekin.

• Pertsonenganako errespetua. Pertsonak izaki autonomo gisa tratatzeko eta autonomia murriztua dutenak babesteko printzipioa da. Printzipio hau betetzeak baimen formala sinatzea suposatzen du. Autonomia murriztuta egongo da ezjakintasuna, heldutasunik eza eta ezintasun psikikoa dagoenean

Baimen formalak adierazten du pertsona batek saio kliniko batean bere borondatez parte hartzeko erabakia hartu duela, hari buruz behar bezalako informazioa eta dokumentazioa jaso ondoren, hau da, garrantzia, inplikazioak eta arriskuak jakinda(Laporte, 2003; Mendiguren eta Pineda, 2012).

Gizakiak idazteko arazorik balu, ahozko baimena eman dezake, lekuko baten aurrean. Ezgaitasunak kontuan hartuko dira eta beharrezkoak diren formatuak erabiliko dira jaso beharreko informazioa ulergarria eta eskuragarria izan dadin. Lege aurrean dituen inplikazioei begira, irizpidea da idatzizko baimen formalak ahozkoek baino hobeto bermatzen duela arau etikoen onarpena, eta, horregatik, “erreferentziazko” prozedura da.

Saioan parte hartzen duten subjektuen babeserako baimen formalak honakoak kontuan hartu behar ditu:

• Espainian egin beharreko saio klinikoen baimen formala lortzeko Europar Batasunak ezarritako arauak eta bere gomendioetan jasotako alderdiak kontuan hartu behar dira.

• Saioan parte hartuko duen pertsonak baimena eman behar du, informazio egokia eta beharrezkoa jaso ondoren. Baimena borondatez emango da eta edonoiz eta inolako ondoriorik gabe subjektuak parte hartzea bertan behera utzi ahal izango du.

• Ezgaitasuna denean edo baimena emateko edonolako arazo bat dagoenean, prozedura behar bezala egiten dela bermatzeko neurriak hartzea. Subjektua adingabea balitz, gurasoek edo legezko ordezkariek emango dute gaztearen nahia jasotzen duen baimena.

• Aurretik baimen formala eman ez duen subjektu bat saio klinikoan sar liteke, azterketa egiten den biztanleriarentzat interes berezikoa balitz eta medikamentua emateko behar-beharrezko arrazoiak baleude.

• Subjektuak edo haren legezko ordezkariak baliogabetu dezakete emandako baimena, arrazoirik eman beharrik gabe eta ardura edo ondoriorik gabe, edozein unetan.

3. irudia: Saio klinikoaren eta partaideen arteko bi noranzkoko erlazioa.

BIBLIOGRAFIA

• Gandia, L & Garcia, A. (2001). El ensayo clínico en España. Madrid (España): Farmaindustria.

• Sociedad Española de Farmacología Clínica: Ensayos clínicos, información general. https://se-fc.org/gestor/ensayos-clinicos/informacion general.

• Errege dekretua 223/2004, Otsailak 6. Saio klinikoei buruzko errege dekretua. http://noticias.juridicas.com/base_datos/Admin/.

• Laporte, J.R. (1993). Princípios básicos de investigación clínica. https://www.icf.uab.es/llibre/.

• Pineda, J., Mendiguren, A. (2012). Farmakologia aplikatua: Oinarri teorikoak medikamentuak zentzuz erabiltzeko. Euskara eta Eleaniztasuneko Errektoretzen ikasmaterialgintza (ISBN: 978-84 9860-765.9). www.testubiltegia.ehu.es.

• Torpy, J.M. (2010). Ensayos controlados con asignación al azar. American Medical Association, 303, 1216.

• Valve, 2003. Revisión crítica del ensayo clínico pragmático. Med Clin (Barc) 2003; 121(10): 384-8.

• Winter, A. & Colditz, G. (2014). Clinical trial design in the era of comparative effectiveness research. Open Access Journal of Clinical Trials, 6, 101-110.