Kalte eta heriotza zelularra

Zelula izaki bizidun guztien unitate estrukturala baldin bada, heriotza ere zelulari dagokion prozesua da. Horrela, organismo zelulaniztunetan, zelulak etengabe hiltzen dira, eta organismoen biziraupena zelula horien berriztatze-ahalmenetik dator. Hiltzen diren zelulak organismo osoaren biziraupenerako nahitaezkoak badira eta ezin badaitezke berriztatu, heriotza etorriko da.

Organismoak eta horiek osatzen dituzten zelulak ingurune aldakorretan bizi dira. Aldaketek zelulen oreka fisiologiko normala gainditzen badute, kalte zelularra sortzen da, eta, ondorioz, zenbait patologia. Zelulek aldaketei modu aproposean erantzun ezin dietenean egokitze- eta konpentsatze-mekanismo egokiak baliatuz, zelula hil egiten da. Zelulak bi modutan hil daitezke, edo heriotzarako bi bide daude: nekrosia eta heriotza zelular programatua.

Nekrosi eta apoptosi bidezko zelulen heriotzaren arteko ezberdintasunak

Nekrosia

Nekrosia atzera bueltarik gabeko kalte zelularren ondorioz sortutako aldaketen multzoa da. Kaltea, besteak beste, zoldura, trauma edo iskemia batek eragin dezake. Zelula nekrotikoek egiturazko berezitasun batzuk dituzte: nukleoa txikiagoa da, trinkotua eta basofiloa, kromatinaren kondentsazioaren ondorioz. Bukaera aldera, nukleo piknotiko horiek zatikatu egiten dira —prozesu horri kariolisi deritzo—. ATP-mailen murrizketaren ondorioz, arazoak sortzen dira mintz plasmatikoan ioien garraioaren erregulazioan, eta zelulek eta erretikulu endoplasmatikoek bolumen-aldaketak nozitzen dituzte. Mitokondrioak hasieran trinkotu egiten dira, eta, gerora, aldaketa ionikoen ondotik, puztu. Lisosometan nabaritzen diren aldaketek luzeago jotzen dute, baina haien mintzek hidrolasa azidoak zitoplasmara askatzen dituzte. Azkenik, zelula osoa puztu eta lehertu egiten da, eta edukiak ondoko zelulen gainera isurtzen dira. Horrek hanturazko erantzuna sortzen du.

Zenbait nekrosi-mota bereiz daitezke, jatorriaren arabera:

• Koagulazio-nekrosia. Arruntena da, eta bat-bateko iskemia larriaren ondotik gertatu ohi den proteinen desnaturalizazioz sortutakoa.

• Nekrosi kolikuatiboa. Hidrolasen jardueren ondoriozko nekrosia, bakterioek eragindako zolduren ostean ageri dena.

• Gantz-nekrosia. Gantz-ehunean tipikoa da, eta lipasen jarduerak sortua.

• Nekrosi gaseosoa. Koagulazio-nekrosiaren eta nekrosi kolikuatiboaren konbinazioz sortutako nekrosia.

Mikroargazki honetan, antxoa baten gibeleko zati nekrotiko bat ikus daiteke. Gibeleko hepatozito gehienak normalak dira, baina gezien artean mugatuak ageri direnak nekrosiz hiltzen ari dira, ziur asko bizkarroi metazooren batek sortutako kalteen ondorioz

Heriotza zelular programatua

Heriotza zelular programatua zelularen barneko programaren batek eragindako heriotza da. Beraz, modu erregulatuan gertatzen den prozesua da, eta normalean abantailatsua suertatzen da organismo zelulaniztun baten bizi-zikloaren testuinguruan. Bereziki, eginkizun fisiologiko edo funtzional garrantzitsua du organismo zelulaniztunen garapenean. Bi mota nagusi bereiz daitezke:

• Apoptosia.

• Autofagozitosi bidezko heriotza zelular programatua. Berezitasun nagusia zitoplasman sortzen diren bakuola fagozitiko handiak dira. Bakuola horiek zitoplasmako organulu guztiak modu sekuentzial eta ordenatuan digeritzen dituzte, eta nukleoa da bukaeran digeritzen den konpartimentu zelularra.

Apoptosia

Seinaleztapen zelular konplexuek abiatutako zenbait gertakari biokimikok sortzen duten morfologia zelular bereziko heriotza da. Zelulak bere buruaz beste eginez erantzuten du. Zelula apoptotikoetan bereiz daitezkeen aldaketa morfologikoen artean, nabarienak hauek dira:

• Zelularen irakitea (blebbing, ingelesez) edo formaren eraldaketa.

• Mintz plasmatikoaren aldaketak, adibidez mintzaren asimetriaren zein atxikitzeko gaitasunaren aldaketak. Horrela, adibidez, mikrobiloxkak eta zelulen arteko loturak galtzen dira.

• Zelularen uzkurdura eta biribiltzea zitoskeletoaren desantolaketaren ondorioz.

• Nukleoaren zatikatzea, kromatinaren kondentsazioa eta DNA kromosomikoaren zatikatzea.

• Zelularen apurketa besikuletan eta gorputz apoptotikoen sorrera.

Gainera, zelulen hondakinak eliminatzeak ez die inolako kalterik eragiten inguruko zelulei; horixe da, hain zuzen, nekrosia eta apoptosia bereziki ezberdintzen dituen ezaugarria. Zehatz-mehatz, gorputz apoptotikoak fagozitosiz eliminatzen dira, eta, horri esker, zelulen osagaien galera, hidrolasa azidoak barne, ekiditen da.

Apoptosiaren erregulazioan, positiboki zein negatiboki diharduten askotariko seinale zelularrak daude, bai zelularen kanpokoak (organismoaren ingurunetik jasoak edota zelula apoptotikoaren inguruko zelulek edo sistema immuneko zelularen batek igorriak), zein zelularen barnekoak. Zelularen kanpoko seinaleen artean, toxinak, hipoxia, bero-talka, elikagaien falta, agente mutagenikoak, hormonak, hazkuntza-faktoreak zein zitokinak aipa ditzakegu. Barneko seinaleen artean, zelulak kaltetzen dituzten estres-egoeren aurrean zelulek beraiek sortzen dituztenak daude. Seinale apoptotiko horiek guztiak zelularen heriotza-bidezidorrekin mihiztatuak daude proteina erregulatzaileen bitartez. Horrenbestez, seinale apoptotikoak heriotza ekarriko du edo, egoerari buelta eman ahal izanez gero, mezu apoptotikoa geldiarazi egingo da eta zelulak biziraungo du.

Zelula modu konponezinean kaltetua dagoenean gertatuko da apoptosia, inguruko zelula osasuntsuentzat behar diren elikagaiak aurreztu asmoz. Apoptosiak, gainera, zelulen kontrolik gabeko hazkuntza, minbizia, ekiditen du. Beste funtzio fisiologiko garrantzitsu bat ere betetzen du: ehunen eta organoen homeostasia mantentzea. Organismo helduen organoen zelula-kopurua nahiko egonkorra da. Horretarako, organoa osatzen duen zelula-kopuruari heriotza- eta zatiketa-prozesu orekatuen bitartez eutsi behar zaio. Organismo zelulaniztunen garapenean, ezinbestekoa da apoptosia, eta horren adibide argia da anfibioetan gertatzen diren metamorfosi-aldaketak, artropodoen exoeskeletoaren aldaketak edota animalia gehienen organogenesian zehar gertatzen diren aldaketak (ugaztunetan eskuetako atzamarren arteko mintzak osatzen dituzten zelulen desagerpena) eta abar.

Apoptosiaren mekanismoak

Apoptosiaren mekanismo molekularrak deskribatzeagatik Nobel saria eskuratu zuten Sydney Brenner, Robert Horvitz eta John Sulston ikertzaileek 2002. urtean. Prozesua kaspasa deritzen entzimen familia baten menpean dago. Zelula guztiek kaspasen aitzindari ez-aktiboak ekoizten dituzte: prokaspasak. Kaspasa horien jardueraren aktibatzeak, goian aipatutako seinaleztapen bideak medio, zelularen apoptosi bidezko heriotza dakarten bidezidor proteolitikoak jartzen ditu abian.

Kaspasen aktibatzean eginkizun garrantzitsua betetzen dute mitokondrioek. Seinale apoptotikoek aldaketak eragiten dituzte mitokondrioen mintzetan, eta iragazkorrago bihurtzen dituzte. Horren ondorioz, zitosolean zenbait proteina askatzen dira, hain justu, beren artean prokaspasak ez-aktibo mantentzen dituzten apoptosiaren proteina inhibitzaileak (IAP) atxikitzen dituzten proteina batzuk. Atxikiduraren eraginez proteina horiek beren betebeharra uzten dutenean, kaspasak aktibo bihurtzen dira.

Mitokondrioen zitokromo c proteinak ere funtzio garrantzitsua du horretan. DNAren apurketak faktore proapoptotiko garrantzitsua den p53 proteinaren aktibazioa dakar. Orduan, zelulen zatitze-ahalmena erregulatzen duen proteina horrek Bcl-2 familiako geneen transkribaketa eragiten du, eta familia horretako proteinek zitokromo c askatzea bultzatzen dute. Zitosolean, prokaspasa 9ren aktibatzaile bortitz bilakatzen da zitokromo c, eta prokaspasa 9 kaspasa 3ren aktibatzaile. Turrusta proteolitikoak bukaeran organuluen andeatze sekuentziala dakar.

Nukleo apoptotikoak (geziak) zizareen hesteko eta ehun kloragogenikoko zeluletan. Urdinez tindaturiko hestearen ebakia Hoechst tindagai fluoreszentearekin tindatu da. Tindagai hori modu ez-espezifikoan atxikitzen zaio DNAri. Nukleo apoptotikoak bortizkiago tindatuak agertzen dira. Eskumako irudian, tunel-teknika erabili da, zelula apoptotikoen nukleoetan tipikoa den apurtutako DNA espezifikoki tindatzeko. Asteriskoek nukleo normalak identifikatzen dituzte (iturria: Vega Asensio)