Zahartzea eta seneszentzia zelularra

Organismoetan, biziraupenerako eta ugalkortasunerako beharrezkoak diren funtzio fisiologikoen seneszentziarekin lotutako hondatze-prozesua da. Seneszentzia kontzeptua biologikoki zahartzearen prozesua definitzeko erabiltzen da. Zehazki, isolaturiko zelulek hazkuntzan zatitzeko ahalmena galtzen duten fenomenoa adierazten du seneszentzia zelularrak. Zatitzeko ahalmena galtzen den muga adierazteko termino zientifikoa Hayflicken muga da, informazio hori Leonard Hayflickek plazaratu zuelako lehenbiziko aldiz 1965. urtean.

Organismoaren seneszentzia, aldiz, organismoaren zahartze-prozesua da. Ehunen eta zelulen berriztapen ia perfektua denboraldi batez gertatu ondoren (gizakietan, 25 eta 30 urte bitarte), organismoaren seneszentzia hasten da: estresari erantzuteko abilidadea murrizten da, eta gaixotasunak pairatzeko arriskua eta homeostasiaren orekarik eza emendatzen dira. Biziraupen maximoa espezie bakoitzaren berezitasuna da. Horrela, dortoketan edota zenbait ibai-amuarrainetan, 150 urte baino gehiagoko aleak identifikatu dira; gizakietan, 120 urte ingurura heldu dira indibiduorik zaharrenak; txakurretan, 20 urtera; laborategiko saguetan, 4 urte eta erdira; eta laborategiko Drosophila melanogaster ozpin-eulietan, 3 hilabetera.

Atzera bueltarik ez duten zahartze-aldaketen pilaketek heriotza dakarte derrigor. Gaur egun, gaixotasun gisa hartzen da zahartzea, eta gizakientzako tratamendu egokiak garatzen ari dira. Nahiz eta zahartzea programa genetiko baten ondorioa izan, ez da biziaren berezitasun ekidinezina. Espezie askok zahartzearen seinale gutxi erakusten dute, adibidez, zenbait pinu-espeziek eta gaizkatak, itsas anemonak eta muxila amerikarrak.

Maila molekularrean, zahartzearekin batera mutazio puntualen ugaritzea beha daiteke, baita entzimen efizientziaren eta DNA konponketa-mekanismoen gutxitzea ere. Zelula seneszenteek fenotipo bereizgarri bat dute, eta lisosomen kopurua ugaritu eta Golgi aparatuaren garrantzia handitzen da. Zitoplasmaren eta erretikulu endoplasmatikoaren besikulazioa ere beha daiteke, eta mikropiru zitoplasmatikoak ugaltzen dira. Modu berean, zelula seneszenteen populazioetan, zelula nukleoanitzen kopurua emendatzen da. Ziklo zelularra luzatzen da, G1 fasea luzatzen doan heinean. Horretarako, ziklo zelularraren inhibitzaileak diren p21, p16, p53 eta erretinoblastoma proteinak gainespresatu egiten dira. Horrela, seneszentzia zelularraren berezitasunetariko bat da zelulek mitogenoekiko sentikortasuna galdu egiten dutela.

Zahartzearen mekanismoak

Ez dago adostasunezko teoriarik zelulen zahartzearen zergatia azaltzen duenik, baina teoria nagusi bi daude:

• Estres oxidatzailea.

• Telomeroen luzeraren gutxitzea.

Plazaratutako bestelako teoria batzuk hauek dira:

• Elkarrekintzen teoria: konposatu ezberdinek atxikita dituzten makromolekulen pilaketak zelulen funtzionamendurako oztopo bilakatzen dira.

• Zahartze-ordulariaren teoria: nerbio-sistema eta sistema endokrinoaren funtzionamenduari dagokienez, organismoak biziraupen jakin batekin programatuak leudeke, ordulari baten antzera.

• Teoria autoimmunea: norberaren zelulak erasotzen dituzten autoantigorputzen ekoizpenaren ondorioa izango litzateke zahartzea.

• Mutazio somatikoen teoria: zelulen osotasun genetikoa kaltetzeak zahartzea dakar.

• Teoria ebolutiboak: energiak, zelulen mantenurako erabili beharrean, ugalketarako erabiltzearen ondorioa da zahartzea. Teoria honen arabera, ez du axola zenbat energia bideratzen dugun mantenurako, zeren istripuen, harraparitzaren zein gaixotasunen ondorioz heriotza ekidinezina baita.

• Zabor-metaketaren teoria: zabor-produktuen pilaketa oztopo bilakatzen da zelulen metabolismoarentzat.

• Ziklo zelular ugalkorraren teoria: ziklo zelularraren seinalizazioan aritzen diren ugalketarako hormonek eraentzen dute zahartzea. Hormona horiek hazkuntza eta garapena bultzatuko lukete gaztaroan, ugalketa ahalbidetzearren. Gerora, ordea, ugalketa ezinezkoa denean, zelulen seneszentzia bultzatuko lukete.

Estres oxidatzailea

Zelulen ohiko jarduera metabolikoen ondorioz oxigenozko erradikal askeak ekoizten dira azpiproduktu gisa. Erradikalak eta, horien artean, oxigenozko erradikal askeak beren kanpo-orbitaletan bikoterik gabeko elektroi bat edo bat baino gehiago duten molekulak dira. Oxigenozko erradikal askeak partzialki erreduzitutako oxigenoaren formak dira:

• Erredukzio unibalentea ⇒ erradikal superoxidoa (O2-).

• Erredukzio dibalentea ⇒ ur peroxidoa (H2O2).

• Erredukzio tribalentea ⇒ erradikal hidroxiloa (.OH).

• Erredukzio tetrabalentea ⇒ H2O (metabolismo energetikoarekin loturiko O2 gehienaren patua).

Erradikal hidroxiloa (.OH) oso toxikoa da erreaktibotasun handia duelako, nahiz eta bere bizitza oso laburra den. Haber-Weissen erreakzioaren bitartez, astiro-astiro ekoizten da. Trantsiziozko metalen ioiek (Fe, Cu…) erreakzioa kataliza dezakete (Fentonen erreakzioa), eta ekoizpen-abiadura emendatu.

Nola eragiten dute oxigenozko erradikal askeek kalte zelularra eta zahartzea? Erradikalek lipidoen peroxidazioa sor dezakete, eta lipidoen erradikalek mintz biologikoen egitura eta funtzioak oztopatzen dituzte. Material genetikoa ere kaltetua izan daiteke, DNAren baseak eraldatuz, DNA-zuntzak apurtuz… Modu berean, erradikalek proteinekin lotzeko duten gaitasunaren ondorioz, entzimak inaktiba daitezke, eta proteinak eraldatu egiten dira. Ondorioz, proteolisira jo beharra dago. Zahartzea zelulen proteolisi-ahalmenaren gutxitzearekin loturik dago, eta endekapenezko hainbat gaixotasunen berezitasun komuna da, besteak beste alzheimerrarena. Kasu honetan, oxidaturiko proteinak eta ubikitinizaturiko proteinak pilatzen dira zelula seneszenteetan, pilaketa zelularen funtzio normalerako oztopo bilakatzen den arte.

Noski, zelulak defentsa-mekanismo antioxidatzaileekin hornituak daude. Horretarako, entzima eta molekula antioxidatzaileak topatu daitezke zelulen konpartimentuetan. Entzimen artean, azpimarratzekoak dira superoxido dismutasa, katalasa eta glutation peroxidasa entzimak. Anioi superoxidoa eta ur peroxidoa andeatzen aritzen dira.

Superoxido dismutasa (Cu, Zn-SOD eta Mn-SOD):

2O-2 → H2O2 + O2

Katalasa:

2H2 O2 → 2H2O + O2

Glutation peroxidasa:

2GSH + ROOH → ROH + H2O + GSSG

2GSH + 2H2O2 → 2H2O + GSSG

(GSH = glutation)

Pisu molekular txikiko molekula antioxidatzaileen artean, azpimarratu beharrekoak A, C eta E bitaminak, karotenoa, azido urikoa eta glutationa dira. Sortutako kalte zelularra oxigeno-erradikal askeen eta gaitasun antioxidatzailearen arteko orekaren araberakoa izango da.

Makromolekulekiko kalte oxidatzailea esponentzialki emendatzen da ehunen zahartzearekin. Adibidez, zahartzearekin batera, izugarri emendatzen da mitokondrioen anioi superoxido eta ur peroxidoaren ekoizpena. Oxidaturiko proteina eta lipidoak lipofuszina deritzen agregatu makromolekular andeaezinak sor ditzakete. Zatitzen ez diren lisosometan metatzen dira lipofuszinak, eta haien funtzionalitatea kaltetzen dute. Metaketa hori korrelazioan jarri dute zahartze-tasarekin eta patologia ugariren agerpenarekin. Denok ezagutzen ditugu pertsona nagusien larruazalean metatzen diren orban arreak; bada, larruazaleko zelulen barneko lipofuszinen metaketak dira.

Lipofuszinen (geziak) pilaketa ostraren digestio-ehuneko zeluletan (Schmorl tindaketa kriostatozko ebakien gainean). Jarduera metabolikoarekin eta, beraz, adinarekin, lipofuszinak ehunetan metatzen dira. Irudiak erakusten duenez, eskumako indibiduoa ezkerrekoa baino zahartuago agertzen da. Horrek adierazten du eskumako indibiduoa zaharragoa dela edota jarduera metaboliko handiagoa duela baldintza kaskarragoetan bizitzea tokatu zaiolako. Borobilek digestio-guruineko digestio-hodi banaren profila erakusten dute (iturria: Beñat Zaldibar)

Telomeroen luzera gutxitzea

Zelula eukariotiko guztien genoma kate bikoitzeko DNA-molekula linealez eratua dago. Gizakiaren genoma, adibidez, 23 kromosoma-bikotetan zatikatua dago. DNA lineala izatearen ondorio bat da kromosomak mutur bi izatea, eta hori arazo larria da DNA bikoizteko. Horretarako, kromosomen muturrak sekuentzia errepikakorrez hornituak daude, telomeroz, alegia. Gizakian errepikatzen den sekuentzia TTAGGG da. Telomeroen funtzioa da kromosomen osotasuna mantentzea, erreplikatze-prozesuan zehar kromosoma bakoitzaren muturrak osotasunean bikoiztu daitezen. Bestalde, kromosomak beren artean fusionatzea ekiditen dute. Zelula somatikoen telomeroen luzera 6 eta 12 kilobase bitartekoa da, zelula-motaren eta adinaren arabera. Ziklo zelular bakoitzeko sekuentzia horien 50-100 base-pare inguru galtzen dira. Teoria batzuen arabera, telomeroen luzerak zelularen ordulari biologikoa edo mitotikoa osatuko luke.

DNA telomerikoaren bikoizpenerako zelulek entzima berezi bat erabiltzen dute: telomerasa. Erribonukleoproteina horrek alderantzizko transkriptasa-jarduera du, eta telomeroen sekuentzia errepikakorraren moldea barneratzen du. Hazkuntzan jarritako fibroblastoak zatitu daitezkeen aldi-kopurua mugatua da, Hayflicken mugak ezartzen duenez. Giza umekiaren fibroblastoak 60-80 aldiz zatikatu daitezke, gizaki heldu gazte batenak, 20-40 aldiz eta nagusi batenak, 10-20 aldiz. Giza fibloblastoek eta bestelako zelula somatikoek ez dute telomerasarik. Beraz, zatiketa bakoitzean zelula horien kromosomak txikitu egiten dira muturretatik, eta horrek DNA kaltetzen du. DNA kaltetzen denean, p53 genearen —tumoreen gene ezabatzailea— proteina aktibatzen da, eta zelularen ziklo zelularra gelditu egiten da. Zahartze-mekanismo garrantzitsua izan daiteke hori, bereziki zatitze-maila altua duten ehunetan, hezur-muina edota arterien endotelioa kasu.