Farmakoen ekintza-mekanismoak: itu farmakologikoak

Farmakoak, eragin farmakologikoa sortzeko, makromolekula proteikoekin lotzen dira. Molekula horiei itu farmakologiko deritze, eta hartzaileak ioi-erretenak, entzimak edota molekula garraiatzaileak izan daitezke.

Hartzaileak

Merkaturatuta dauden farmako gehienek hartzaileen bidez eragiten dute.

Hartzaile gehienak zelulen mintzetan kokatzen badira ere, badira zelula barneko hartzaileak ere, eta farmako batzuek —adibidez, hormona esteroideoek— haiei lotuta eragiten dute. Hartzaileek, kanpoko molekulez gainera (farmakoak), barneko konposatuak ere lotzen dituzte.

Farmako batek hartzaileari lotu eta eragina sortzen duenean, farmako horri agonista deritzo. Farmakoak hartzaileari lotuta eraginik sortzen ez duenean, berriz, farmako horri antagonista deritzo. Antagonista hartzaileari lotuta dagoenean, barneko agonistak ezingo zaizkio hartzaileari lotu.

Hartzaileak lau taldetan sailkatzen dira: ioi-erreten diren hartzaileak (hartzaile ionotropikoak), G proteinei elkarturiko hartzaileak, jarduera entzimatikoa duten hartzaileak (tirosinkinasa edo guanilato ziklasa jarduera dutenak) eta DNAri lotutako hartzaileak (zelula barneko hartzaileak):

• Hartzaile ionotropikoak: sinapsi azkarretan parte hartzen dute, ioiek (adibidez, kloroak, sodioak edo kaltzioak) zelula-mintza zeharkatzea erraztuz. Talde honetakoa da azetilkolina neurotransmisorearen hartzaile nikotinikoa, GABAA hartzailea eta glutamatoaren zenbait hartzaile.

• G proteineei elkarturiko hartzaileak: horien artean ditugu, besteak beste, azetilkolinaren hartzaile muskariniko batzuk, hartzaile adrenergikoak, hartzaile dopaminergikoak, hartzaile serotonergikoak eta opiazeoen eta kannabinoideen hartzaileak. Hartzaile hauek mintzean zeharreko zazpi eremu dauzkate, eta G proteinaren aktibazioa eragiten dute (ikus irudia).

  

  G proteinei elkarturiko hartzaileen egitura

  G proteina ,  eta  azpiunitateez osatuta dagoen trimero bat da. Farmakoa hartzaileari lotzen zaionean, G proteina hartzailearekin elkartzen da, GDP molekula GTP bihurtzen da eta -GTP azpiunitatea askatu egiten da  eta  azpiunitateetatik. -GTP azpiunitatea G proteinaren forma aktiboa da, eta sistema eragileak aktibatzen ditu, entzimak eta ioi-erretenak alegia. Zikloa bukatzeko, GTParen hidrolisia gertatzen da, eta sortzen den GDPa -azpiunitatetik askatzen da. Orduan, -azpiunitatea berriz ere  eta -rekin elkartuta, zikloa bukatzen da (ikus hurrengo irudia). G proteinak zenbait motatakoak dira: Gs, Gi/Go, Gq. Gs proteinak adenilato ziklasa entzimaren aktibazioa (sistema eragilea) eragiten du; Gi/Go proteinak, berriz, adenilato ziklasaren inhibizioa eragiten du; eta Gq proteinak C fosfolipasa entzima aktibatzen du.

  

  G proteinei elkarturiko hartzaileen aktibazio-zikloa

   azpimotako hartzaile adrenergikoak Gs proteinei elkarturiko hartzaileak dira. Azetilkolinaren M2 azpimotako hartzaile muskarinikoa eta 2-hartzaile adrenergikoak, berriz, Gi/Go proteinei elkarturiko hartzaileak dira. M1-hartzaile muskarinikoa eta α1-hartzaile adrenergikoa Gq proteinari elkartzen zaizkio.

  Adenilato ziklasaren aktibazioaren bidez, bigarren mezularia den AMP ziklikoa sortzen da, eta AMP ziklikoak proteina-kinasak aktibatzen ditu. Proteina-kinasek, era berean, beste entzimen fosforilazioa eragiten dute, eta horrek eragin farmakologikoa sortzen du. Gq proteinak aktibatzen duen C fosfolipasaren eraginez, berriz, honako bigarren mezulari hauek sortzen dira: diazilglizerola (DAG) eta inositol trifosfatoa (IP3). IP3ak kaltzioa askatzea eragiten du, eta DAGak, berriz, C proteina-kinasa entzima erregulatzen du.

• Jarduera entzimatikoa duten hartzaileak: intsulinaren hartzailea dugu horietako bat. Hartzaile horrek tirosina-kinasa aktibitatea duenez, intsulina lotzen zaionean hartzailearen autofosforilazioa gertatzen da, eta horrek beste bide batzuen aktibazioa eragiten du.

• DNAri lotutako hartzaileak: zelula barneko hartzaileak direnez, hartzaile hauen agonistek mintzak zeharkatu behar dituzte aktibazioa gertatzeko. Aktibatzen direnean, DNAri lotu eta geneen espresioa aldatzen dute proteinen sintesia areagotuz edo murriztuz. Holako hartzaileen bitartez sortzen dute eragina kortikoideek, hormona tiroideoek eta D bitaminak. Hartzaile hauen bidez gertatzen diren eraginak astiroago nabaritzen dira, eta iraunkorragoak izaten dira beste hartzaile-motenak baino.

Ioi-erretenak

Ioi erretenak zelula-mintzean dauden poro edo hodiak dira. Ioiak selektiboki (kaltzioa, potasioa edo sodioa) pasatzen dira poro horietan zehar zelula barnealderantz zein kanpoalderantz. Ioi-erretenen irekitzea mintzaren potentzial-diferentziaren aldaketek eragiten dute (tentsioaren menpeko ioi-erreten izeneko hartzaileak). Zenbait farmakok ioi-erreten horiei zuzenean lotuz sortzen dute eragin farmakologikoa; adibidez, anestesiko lokalek. Posiblea ere bada farmakoek tentsioaren menpeko ioi-erretenak zuzenean modulatu ordez zeharka erregulatzea, hala nola G-proteinen bidez edo beste bitartekari batzuen bidez.

Entzimak

Farmako batzuek entzimaren substratu faltsu gisa joka dezakete, eta entzimaren gune aktiboari lotuz jarduera entzimatikoa oztopa dezakete (inhibitzaile lehiakorra izenekoa). Farmakoa entzimaren benetako substratuarekin lehiatuko litzateke. Posiblea ere bada farmakoa entzimaren gune aktiboa ez den beste toki bati lotzea eta entzimaren konformazioa aldatzea gune aktiboa desaktibatuz (inhibitzaile ez lehiakorra izenekoa). Antiinflamatorioek (ibuprofenoak eta azido azetilsalizilikoak, kasu) COX entzima inhibituz sortzen dute eragin antiinflamatorioa eta analgesikoa. Estatinek ere —hiperkolesterolemiaren kontrako farmakoak dira— entzima jakin bat inhibituz (HMGCoA entzima) sortzen dute eragin farmakologikoa.

Molekula garraiatzaileak

Zenbait ioi eta molekularen mintzean zeharreko garraioa, gradientearen kontrakoa bada, zelulen mintzetan dauden molekula garraiatzaileei bidez gertatzen da. Farmako batzuek, ordea, garraiatzaileak inhibituz sortzen dute eragin farmakologikoa. Adibidez, antidepresibo triziklikoek noradrenalinaren eta serotoninaren garraioa inhibitzen dute, eta sinapsietan bi neurotransmisore horien kontzentrazioa handituz hobetzen dute depresioa.

Farmakoen eta hartzaileen arteko elkarrekintza eta dosi-eragin erlazioa

Dosi-eragin (edo kontzentrazio-eragin) erlazioa

Farmako batek sortzen duen eragina kontzentrazioarekiko (in vitro kasuetan) edo dosiarekiko (in vivo kasuetan) irudikatzea lagungarria izan daiteke farmakoaren eta hartzailearen arteko elkarrekintzaren parametro batzuk kalkulatzeko. Farmako batek sortzen duen eragina (menpeko aldagaia) dosiarekin edo kontzentrazioarekin (aldagai askea) batera handitzen bada, esaten da erlazioa dosiaren (edo kontzentrazioaren) menpekoa dela. Hori da egoerarik ohikoena. Kasu horretan, farmakoaren eragina kontzentrazioaren edo dosiaren arabera zuzenean irudikatzen badugu, kurba hiperbolikoa lortzen dugu. Aitzitik, farmakoaren dosiak (edo kontzentrazioak) logaritmo hamartarretara transformatzen baditugu (erdilogaritmiko deritzon irudikapena) kurba sigmoideoa lortzen dugu (ikus irudia). Grafikoei begiratuz, farmakoaren eragin maximoa (Emax) jakin dezakegu, baita kurbaren malda (n) eta farmakoaren DE50 (edo KE50) balioa ere. Azken balio horrek eragin maximoaren erdia lortzeko behar den dosia adierazten du, eta parametro horri potentzia deritzo (ikusi hurrengo atala).

Farmakoaren kontzentrazioaren eta eraginaren irudikapen zuzena (hiperbolikoa) eta erdilogaritmikoa (sigmoideoa)

Farmakoen eta hartzaileen arteko elkarrekintza: afinitate, aktibitate intrintseko eta potentzia parametroak

Afinitateak farmakoaren eta hartzailearen arteko lotura-ahalmenari egiten dio erreferentzia. Hau da, farmakoaren eta hartzailearen arteko loturaren indarrari. Lotura-motarik ohikoena lotura ionikoa da, eta, beraz, itzulgarria izaten da. Lotura kobalentea eratzen baldin bada, lotura hori itzulezina izaten da. Oreka-egoeran farmako-hartzaile konplexua (FH) sortzen den abiadura eta konplexua disoziatzen dena berdinak izango dira. Afinitatearen balioa disoziazio-konstante parametroarekin neurtzen da (Kd), eta haren alderantzizkoa da.

Farmakoen eta hartzaileen arteko elkarrekintza

Farmakoak behin hartzaileari lotuta eragin biologikoa sortzeko duen ahalmenari aktibitate intrintseko () edo efikazia intrintseko (barnekoa) deritzo. Aktibitate intrintseko terminoak farmako batek sor dezakeen eragin maximoari egiten dio erreferentzia. Agonista osoek aktibitate intrintseko handia dute ( = 1), eta hartzaile guztien portzentaje txiki bati lotuz eragin maximoa sor dezakete. Agonista partzialek, aldiz, aktibitate intrintseko txikia dute (0 <  < 1), eta ez dira gai izango eragin maximorik sortzeko sisteman dauden hartzaile guztiei lotu arren.

Agonista oso batek eragin maximoa sortuko du; agonista partzialak, berriz, ez

Antagonistek, berriz, hartzaileari lotzean, ez dute hura aktibatzen; beraz, ez dute aktibitate intrintsekorik ( = 0) (ikus hurrengo irudia). Antagonistek, beren kasa aktibitate intrintsekorik ez badute ere, ondorio biologikoak eta klinikoak sor ditzakete zeharka, hartzaileari lotutako agonistarekin lehiatzen direlako eta, horrela, hartzaile horren aktibazioa aska dezaketelako.

Antagonista batek ez du eraginik sortzen hartzaileari lotzean

Lehen adierazi bezala, potentzia eragin maximoaren % 50 sortzen duen agonistaren kontzentrazioa edo dosiarekin (EC50 edo ED50) neurtzen da. Zenbat eta EC50 (edo ED50) handiagoa izan, orduan eta potentzia txikiagoa izango du farmakoak. Farmakoaren potentziak baldintzatuko du eman beharreko farmakoaren dosia.

Potentzia desberdineko bi farmakoren kurbak